眼睛是人們感受世界、與外界交流的重要器官。眼用凝膠劑是直接用于眼部治療的制劑，該制劑關于安全性及質量可控性方面的要求逐漸趨于注射劑。《中國藥典》將眼用制劑的生產納入到無菌藥物管理的范疇內，加強眼用凝膠劑無菌工藝水平對提高眼用凝膠劑質量意義重大。

一、加強眼用凝膠劑無菌生產工藝的重要性分析

因眼用凝膠劑特殊的給藥部位，無菌生產是保障患者用藥安全的關鍵，因此相關生產企業必須要給予眼用凝膠劑無菌制備工藝高度重視。美國FDA于2006年發表聲明：博士倫公司因角膜感染問題，決定永久停售潤明水凝護理液。這一事件給我們敲響了警鐘：眼用制劑生產時必須要嚴格遵循無菌要求，切實提高患者用藥的安全性。雖然當前眼用凝膠劑都推行無菌檢查，但是實際檢查均是抽樣檢查，抽樣存在概率問題，所以檢查結果并不能將樣品被污染情況真實反映出來。由此可見最終產品的無菌檢查并不能保證無菌制劑的安全性，必須要在生產過程中采用科學的滅菌工藝。

二、眼用凝膠劑生產中的無菌控制

（1）生產環境潔凈度達到級別要求

中國GMP指出，稱量原輔料時，非無菌的原輔料可在C級區稱量；若為產塵物料，需采用全排等措施避免因粉塵擴散出現交叉污染的情況。稱量無菌原輔料時，必須在B+A的環境下進行；如果需采用隔離器，那么至少要在D級區域操作。配制藥液時，灌裝封口前需除菌過濾的凝膠劑一般在C級區域進行；若灌裝封口前不能進行除菌過濾，那么應該在B+A的環境下操作；若采用隔離器操作技術灌裝，那么隔離器內部必須要達到A級潔凈度，背景區應該達到D級及以上潔凈度。

（2）生產設備清潔及滅菌工作

生產眼用凝膠劑必須要設計合理的管路及安裝工程。若眼用凝膠劑不含特殊成分，僅僅通過注射用水就可對設備進行在線清洗。而設計管路不可能僅憑注射用水清洗干凈，必須用其他清潔劑清洗，并驗證清洗效果及殘留。針對與無菌藥液接觸的配罐、緩沖罐(料斗)、管道、密封零件等，還需對其進行滅菌。材質耐高溫的設備，可用干熱滅菌或純蒸汽進行滅菌，但滅菌時可能腐蝕設備，所以必須要精心選擇設備材質。針對藥液配制設備及灌裝設備的零部件應采用在線滅菌，若沒有在線滅菌的條件，在轉移、裝配時必須要注意無菌控制。在進行灌封等操作時，可采用無菌隔離技術。而開展無菌隔離技術的條件有：開放式潔凈室、完全隔離裝置、受隔離系統以及限制進出屏障系統。但造價相對較高，因此具體應用受到限制。

（3）加強物料管理

生產眼用凝膠劑一般采用注射用水稀釋或配制。《中國藥典》明確規定，直接接觸藥液的氣體必須要給予除菌過濾處理，因此，操作人員應定期對除菌過濾器及呼吸過濾器進行完整性測試，生產期間要盡量使呼吸過濾器處于干燥狀態，這能避免過濾器堵塞等情況的發生。此外，還應該定期對氣體進行微粒子檢測、無菌性檢測。眼用凝膠劑的原輔料多為液態、固態，操作人員應適當控制這些起始物料的微生物污染水平，這樣才能使綜合微生物負荷達到除菌過濾器的過濾要求，以免出現因單個或多個被微生物污染的組分導致無菌生產產品成為污染品的情況。此外，還應該做好內包材的滅菌處理。我國眼用凝膠劑內包材生產環境級別普遍低于制劑生產的環境級別，未達到眼用凝膠劑的生產要求。許多生產企業為了清除因靜電吸附到瓶內的可見異物，對外購的內包材進行清洗，這在一定程度上增加了二次污染風險。為了解決這個問題，建議在灌裝前用帶有離子風的潔凈壓縮空氣吹瓶裝置，去除瓶內可見異物。許多內包材受材質限制不能采用熱力滅菌，一般采用環氧乙烷氣體滅菌或輻照滅菌。無論采用何種滅菌方式，在滅菌前應該采用三層以上的密封包裝，為后續生產操作提供保障。

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（4）提高操作人員無菌操作技術

加強操作人員管理也是眼用凝膠劑無菌生產流程的重要環節。首先，需要對操作人員進行專業培訓，增加其GMP、微生物學等知識儲備，提高其無菌操作技能。此外，還應該持續對操作人員進行宣導無菌操作的重要作用，確保各項操作均能嚴格按照無菌操作要求進行。針對高風險操作區域的操作人員，還應該對其進行無菌更衣確認，確認其合格后才能正式進入該區域進行生產操作。通過專業培訓及考核，規范工作人員無菌操作行為，培養其質量意識，保證生產期間出現的各種偏差能及時得到解決。

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