一、肺炎疫苗簡介

目前普遍應用的預防肺炎球菌疾病的疫苗主要有兩類，肺炎多糖疫苗和肺炎多糖結合疫苗。

1)肺炎多糖疫苗

肺炎多糖疫苗即23價肺炎球菌多糖疫苗，包括23個不同血清型的肺炎球菌，90%的肺炎是由以上病原菌引起，因此23價肺炎球菌多糖疫苗是國內外健康成人普遍使用的肺炎疫苗。但由于2歲以下嬰幼兒免疫功能發育尚不完善，該疫苗不適用于2歲以下的嬰幼兒。

2)肺炎多糖結合疫苗

肺炎多糖結合疫苗是采用蛋白結合技術，將疫苗中的每種多糖通過共價鍵的方式與白喉類毒素蛋白結合到一起形成的疫苗。由于莢膜多糖抗原和蛋白的結合改變了免疫反應的性質，能夠激活嬰幼兒的免疫反應，因此可用于2歲以下的嬰幼兒的預防。

二、肺炎疫苗生產工藝流程

肺炎疫苗屬于細菌型疫苗，其生產工藝總體上分為原液生產階段和制劑生產階段，其中原液生產階段需經過菌種復蘇、發酵、粗純、精純等工序，結合疫苗還需與白喉類毒素結合，得到的半成品再進行制劑生產；制劑生產階段則需將半成品稀釋配制至工藝所需濃度，除菌過濾后進行無菌灌裝，最終得到肺炎疫苗成品。

1)肺炎疫苗生產工藝簡述

根據產品的價型，將不同血清型的肺炎球菌分別開啟、復蘇，一定時間后接種于發酵罐中培養，培養至工藝所需濃度后收獲，并在發酵罐中殺菌滅活。收獲物通過高速離心去除菌體，得到上清液，上清液再經沉淀、離心、超濾、層析、凍干等工序，去除其它雜質，得到各型別的單型多糖。各型別的單型多糖再根據產品工藝要求，分別進行稱量、混合，需要結合蛋白的與白喉類毒索進行衍生、活化，制得肺炎疫苗半成品。整個過程菌種復蘇、純化、結合等工序需在C級環境下進行，發酵工序由于采用密閉化設備，其背景環境D級即可。

半成品需在制劑車間進行溶解、稀釋，并配制至生產工藝所需的濃度，除菌過濾后進行無菌灌裝。由于肺炎疫苗屬于不可最終滅菌產品，根據《藥品生產質量管理規范(2010年修訂》，其灌裝工序需在B+A級環境下進行。

2)肺炎疫苗生產工藝流程

原液生產：菌種復蘇→發酵培養→殺菌→離心→粗純→精純→(結合)→半成品檢定→去往制劑車間

制劑生產：半成品配制→無菌灌裝→燈檢→包裝→入庫

三、肺炎疫苗生產車間工藝布局要點

我國《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》對生物制品生產的要求日趨嚴格，為符合法規要求，同時滿足肺炎疫苗的生產工藝，肺炎疫苗生產車間的工藝設計需要在工藝分區、流向設計、功能銜接等方面給予充分考慮。

1)合理劃分有菌/無菌區

根據《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》的規定，生物制品的生產“有菌(毒)操作區應當有獨立的空氣凈化系統”，因此工藝布局時應將肺炎疫苗生產的有菌區和無菌區分開，并設獨立的人、物流，有菌區人員退出需設退更，物料退出需經高壓滅菌柜或VHP滅活。根據肺炎疫苗的生產工藝，以發酵后的殺菌工序為分界點，上游的菌種復蘇和發酵工序為有菌區，下游的粗純、精純、結合工序為無菌區，根據業主對風險控制的要求，發酵后的粗純區也可提高級別，按有菌區設計。

2)有菌區“單向流”設計模式

工藝布局時，為了有效控制有菌區的風險，可采用國際上先進的“單向流”設計模式，有菌區的人、物均呈單向流動，有限避免交叉污染。

3)以清洗配液區為中心進行布局

為了使物料轉運的路徑最短，在工藝布局時，往往將清洗配液區居于中心，各生產操作區圍繞其進行布置。這種設計模式既保證了洗刷滅菌后的器具運往發酵區、純化區等各生產操作區的路途最短，又節約了培養基、緩沖液等溶液的輸送管路，減少了管路殘留和清潔驗證的工作量，是肺炎疫苗生產車間設計中廣受業主青睞的布局模式。

四、肺炎疫苗生產關鍵工藝設備

1)發酵工序關鍵設備

發酵工序的關鍵工藝設備為密閉發酵系統，工作種子在發酵罐中擴增培養，并通過密閉管路實現補料、補氣等操作，所有進入發酵罐的物料可通過與發酵系統接口的無菌連接進入發酵罐，從而有效隔離內外環境，既保證發酵罐內產品不被污染，又避免生產所用細菌擴散至外部環境。

2)純化工序關鍵設備

純化工序的關鍵設備主要包括超濾和層析設備，超濾是一種膜分離技術，利用不同大小的分子在超濾膜上通過率的不同，實現中間品的濃縮，從而節約后續工序溶液的用量。層析則是利用各組分在層析柱中分配比例的不同實現雜質的去除，從而使產品達到高質量的標準。

3)制劑關鍵設備

根據《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》，肺炎疫苗的灌裝工序需在B+A級環境下進行，而且無菌分裝是生產的關鍵工序，存在較高風險。為了有效保證環境安全，目前多采用帶RABS系統的分裝線設備來完成生產，該設備能有效降低人員對分裝過程的干擾，滿足B+A級的環境要求。

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