一、無菌制劑生產(chǎn)對(duì)工藝用水的要求

使用無菌制造工藝生產(chǎn)的藥品大多數(shù)為注射用產(chǎn)品，也有非注射劑如滴眼劑。注射用產(chǎn)品需要考慮熱原，因而應(yīng)采用注射用水。注射用水用于配制產(chǎn)品，以及最終洗滌生產(chǎn)中所用的器件和設(shè)備。注射用水需極高的純度、不含內(nèi)毒素，注射用水規(guī)定的合格工作極限為10CFU/ 100ml。由于抽樣檢測(cè)的局限性，通常，注射用水的品質(zhì)從水的制備、貯存、分配系統(tǒng)和水系統(tǒng)的微生物控制這四個(gè)方面的情況加以評(píng)價(jià)。

二、無菌制劑生產(chǎn)對(duì)空調(diào)凈化的要求

在無菌制造工藝過程中，滅過菌的產(chǎn)品、容器和密封件所暴露的環(huán)境區(qū)域應(yīng)特別留意。該區(qū)域內(nèi)的作業(yè)活動(dòng)包括灌裝前和灌裝封口過程中對(duì)這些無菌物料和產(chǎn)品的操作處理，這些操作通常是在無菌操作區(qū)內(nèi)中進(jìn)行的。因?yàn)樵谶@個(gè)區(qū)域內(nèi)產(chǎn)品處于開口狀態(tài)，極易受到污染，且產(chǎn)品灌裝封口后也不再作進(jìn)一步的滅菌處理。 因此，為保證產(chǎn)品質(zhì)量，特別是無菌指標(biāo)，無菌操作應(yīng)在最優(yōu)質(zhì)量的環(huán)境中進(jìn)行，這個(gè)環(huán)境是由空調(diào)凈化系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)的。

無菌制造環(huán)境評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容之一是空氣的質(zhì)量,主要是制造環(huán)境中空氣的懸浮粒子含量。空氣中懸浮粒子因其可能進(jìn)入產(chǎn)品造成污染顯得非常重要。另一方面，空氣中懸浮粒子可能作為微生物的載體，污染制造過程中的無菌產(chǎn)品。因此，減少空氣中懸浮粒子的含量和有效地去除已存在的固體微粒子，始終都是制造過程控制的主要內(nèi)容。大面積的無菌區(qū)域內(nèi)空氣的潔凈度至少應(yīng)為1萬級(jí)，此潔凈度下的每立方米空氣中含有大于或等于0.5μm的粒子數(shù)應(yīng)不得過350,000個(gè)，空氣中浮游菌的含量應(yīng)不得超過100CFU/m³。無菌容器和密封件以及灌裝封口作業(yè)的局部暴露區(qū)域內(nèi)空氣的潔凈度應(yīng)達(dá)到100級(jí)要求，該潔凈度下每立方米空氣中含有大于或等于0.5μ m的粒子數(shù)應(yīng)不得過3500個(gè)，空氣浮游菌的含量應(yīng)不得超過5CFU/m³。

無菌操作區(qū)域內(nèi)的100級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)的空氣在其使用點(diǎn)處應(yīng)經(jīng)高效過濾器過濾后呈單向流態(tài)(層流)輸送，流速應(yīng)滿足空氣以活塞的方式吹除灌封區(qū)內(nèi)的懸浮粒子的需要。按規(guī)定，垂直單向流的氣流速度為3.5m/s±20%，水平單向流的氣流速度為4.5m/s±20%。但是，如果制造工藝的操作過程中可能會(huì)產(chǎn)生大量粒子或設(shè)備的幾何形狀會(huì)干擾層流狀的空氣流態(tài)，則需要設(shè)計(jì)使用更高的氣流速度，以保持該控制區(qū)域內(nèi)的單向空氣流態(tài)。100 級(jí)潔凈區(qū)通常控制著無菌制造關(guān)鍵的開口區(qū)域，這個(gè)區(qū)域內(nèi)的藥物組份在空間中處于暴露狀態(tài)，盛藥物的容器及密封零件都已經(jīng)過嚴(yán)格的除菌或滅菌處理，因此，該區(qū)域內(nèi)空氣應(yīng)具有高度的微生物學(xué)質(zhì)量。按規(guī)定，空氣浮游菌的含量應(yīng)不得超過5CFU/m³。同時(shí)，無菌操作區(qū)域?qū)ο噜忀^低潔凈等級(jí)區(qū)域還應(yīng)保持相對(duì)的空氣正壓。其壓差數(shù)值不得低于5Pa。

每一個(gè)無菌制造工藝所屬的生產(chǎn)線，都需要有一些為其服務(wù)的非無菌操作的潔凈區(qū)(FDA稱為控制區(qū))。這是另一類重要的環(huán)境控制區(qū)(非無菌操作的潔凈區(qū)或非潔凈區(qū))，通常用于還未滅菌的產(chǎn)品、中間物料、容器和密封件的準(zhǔn)備區(qū)域，或用作液體藥物制造的配制區(qū)，以及藥物組分、中間物料、藥品、與藥品接觸的設(shè)備表面、容器、密封件最終清洗前的暴露區(qū)。同樣，為降低最終產(chǎn)品的粒子污染水平并控制產(chǎn)品和其它物料在滅菌前的帶菌量，該環(huán)境也要具有高度的微生物學(xué)和粒子質(zhì)量。在動(dòng)態(tài)條件下，在物品暴露環(huán)境中抽樣監(jiān)測(cè)，潔凈區(qū)內(nèi)每立方米空氣中含≥0.5μm的粒子數(shù)應(yīng)不超過35,000,000(10萬級(jí))，空氣浮游菌的含量應(yīng)不得超過500CFU/m³。為保持潔凈區(qū)內(nèi)的空氣質(zhì)量，潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)有足夠的氣流快速置換室內(nèi)空氣，同時(shí)對(duì)鄰近的非潔凈或非無菌操作的潔凈區(qū)保持正壓。室內(nèi)氣流速度應(yīng)足以保證每小時(shí)至少換氣20次，一般情況下，對(duì)相鄰較低潔凈等級(jí)區(qū)域空氣的壓差在所有的門均關(guān)閉的條件下應(yīng)不低于5Pa。當(dāng)門開啟時(shí)，向外的氣流應(yīng)足以將污染物的侵入風(fēng)險(xiǎn)減至最小。

同時(shí)，由于無菌操作區(qū)有最高的微生物控制要求，室內(nèi)的環(huán)境溫度和相對(duì)濕度也應(yīng)能夠適應(yīng)微生物控制的需要,適應(yīng)藥物制品處于暴露狀態(tài)時(shí)避免吸潮的需要，還要能滿足操作人員經(jīng)過嚴(yán)格的消毒更衣程序后，人體對(duì)溫濕度的舒適程度的要求。

三、無菌制劑生產(chǎn)對(duì)工業(yè)氣體的要求

在無菌制造的操作區(qū)內(nèi)還要使用的其它氣體，其固體微粒子和微生物同樣應(yīng)具有高度的質(zhì)量。與產(chǎn)品、容器和密封件或產(chǎn)品接觸表面相接觸的其它氣體(例如用于凈化和保護(hù)目的的氣體)，如參與制造工藝的N₂和CO₂氣體均應(yīng)經(jīng)過除菌過濾處理。此外，在無菌區(qū)域內(nèi)使用的壓縮空氣中也不得含有油或油的蒸汽成分。

非無菌的凈化操作區(qū)(控制區(qū))內(nèi)也可能會(huì)使用除潔凈空氣外的其它氣體。如果這些氣體被送入非無菌的凈化操作區(qū)內(nèi)，也應(yīng)具有與凈化空氣相同的質(zhì)量。區(qū)域內(nèi)使用的壓縮空氣也不得含有油或油的蒸汽成分。除上述無菌操作區(qū)需要送入高質(zhì)量的凈化空氣外,有些設(shè)備的內(nèi)部也需要送入高質(zhì)量的過濾空氣。特別是在設(shè)備內(nèi)空氣將與無菌物料，或要求微生物和粒子含量很低的物料相接觸的情況。例如，在凍干機(jī)真空干燥處理藥品的干燥箱上的真空解除口、干熱或濕熱滅菌器的通氣口、注射用水或純化水的貯罐上的通氣口均應(yīng)使用除菌過濾器，以確保為完成設(shè)備的工藝過程與無菌制品相接觸的空氣是無菌的，不會(huì)在設(shè)備處理藥品的同時(shí)對(duì)藥品造成污染。同樣的理由，進(jìn)入裝有無菌液體的容器內(nèi)的空氣也應(yīng)經(jīng)過除菌過濾。進(jìn)入裝有具有高度微生物學(xué)質(zhì)量要求的物料的貯罐內(nèi)的空氣，也須經(jīng)過除菌過濾，且必須使過濾器處于干燥狀態(tài)，以防止因潮濕使過濾器堵塞或被微生物穿透。通常，使用向過濾器供熱(干燥)和使用疏水性過濾器(包括各類貯罐、大體積的容器、滅菌設(shè)備的腔室使用的呼吸過濾器)兩種預(yù)防方法來避免.上述情況發(fā)生。

四、無菌制劑生產(chǎn)對(duì)環(huán)境衛(wèi)生的要求

無菌制造系統(tǒng)的操作區(qū)域還需要對(duì)圍護(hù)結(jié)構(gòu)的墻面、地面、天花板、門窗等環(huán)境設(shè)施進(jìn)行衛(wèi)生處理。通常要求使用多種清潔劑對(duì)制造環(huán)境進(jìn)行適當(dāng)?shù)南竞蜏缇Ｓ们鍧崉┯幸韵氯?/span>：(1)作為清洗和強(qiáng)烈的殺菌劑(如胺鹽與非離子表面活性劑)；(2)作為清洗和不含殺菌劑(非離子表面活性劑，無機(jī)螯合劑)；(3)作為清洗窗戶的清潔劑。這3類清潔劑根據(jù)無菌操作區(qū)域的不同需要清潔地面時(shí)，清潔劑應(yīng)交替使用。

正常生產(chǎn)情況下，無菌操作區(qū)的清潔項(xiàng)目根據(jù)室內(nèi)使用的工器具及具體情況而定。清潔次數(shù)取決于該區(qū)內(nèi)生產(chǎn)活動(dòng)情況。由負(fù)責(zé)微生物控制的專家對(duì)清潔次數(shù)作出調(diào)整。應(yīng)經(jīng)常調(diào)換新的清潔水。

無菌操作區(qū)內(nèi)的作用范圍是：室內(nèi)地面、墻面、窗、門、天花板以及固定設(shè)備。如貯罐的外部、分析天平、管道、架子、移動(dòng)工作架和臺(tái)、灌封設(shè)備，有機(jī)玻璃罩子、記錄臺(tái)等。每年至少應(yīng)對(duì)無菌操作區(qū)進(jìn)行6次清潔大掃除，徹底清洗地板、墻、天花板、電氣設(shè)備表面、窗、固定和可移設(shè)備。每次停產(chǎn)1周以上再生產(chǎn)以前也應(yīng)對(duì)無菌操作區(qū)進(jìn)行清潔大掃除。

無菌操作區(qū)的圍護(hù)結(jié)構(gòu)應(yīng)使用氣體滅菌處理，亦即使用甲醛或戊二醛氣體熏蒸消毒滅菌。每周一次氣體滅菌處理以及在每次大掃除以后或檢修一段時(shí)間后， 當(dāng)懷疑該區(qū)域可能出現(xiàn)污染時(shí)，亦須用上述氣體進(jìn)行熏蒸處理。進(jìn)行氣體滅菌處理時(shí)，操作人員必須采取安全措施，注意人身安全。

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